化學修飾糖尿病治療藥物 搖身變成抗癌「小能手」

更新時間：2022-03-30 16:53:34 所屬欄目：分子 作者：劉建緯

HA15是一種特異性靶向BiP/GRP78/HSPA5的分子HA15誘導內質網應激導致癌細胞死亡，這種情況在體內體外都存在HA15能夠克服黑色素瘤對BRAF抑制劑的抵抗作用HA15是治療黑色素瘤的一種潛在方法近日來自法國的科學家在國際學術期刊Cancer

Cell上發表了一項最新研究進展，他們發現了一種新分子能夠有效殺傷黑色素瘤細胞，同時還可以克服黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑的抵抗作用。

早先曾有研究表明TZD家族分子能夠誘導黑色素瘤細胞系發生死亡，眾所周知TZD類分子主要通過激活PPARγ而用作2型糖尿病的治療藥物，但ΤΖD對黑色素瘤細胞的殺傷作用并不依賴于PPARγ的激活?；谥把芯?，研究人員通過化學方法對TZD類分子的結構進行修飾，希望找到消除PPARγ激活作用但同時保留抗黑色素瘤活性的分子。其中最為突出的是一種叫做HA15的分子，該分子具有抗癌活性，并且對所有經過檢測的黑色素瘤細胞均有殺傷作用，其中包括從病人體內分離得到的癌細胞，還包括對BRAF具有抵抗作用的黑素瘤細胞。除此之外，研究人員還發現HA15對其他一些液體腫瘤和實體腫瘤也有殺傷作用。

除了通過體外實驗進行研究，研究人員還利用對BRAF抑制劑具有敏感性的黑素瘤細胞以及抵抗BRAF抑制劑的黑色素瘤細胞構建了異種移植小鼠模型，進一步研究HA15能否在體內環境下發揮殺傷腫瘤細胞的作用，結果表明HA15在體內同樣具有強大抗癌活性。為了找到HA15發揮作用的機制，研究人員利用轉錄組學，蛋白質組學以及生化分析方法進行了細致研究，結果發現HA15能夠特異性靶向BiP/GRP78/HSPA5發生相互作用，這種相互作用會進一步增加內質網應激水平，通過誘導細胞自噬以及細胞凋亡兩種機制導致黑色素瘤細胞發生死亡。

這項研究為黑色素瘤以及抵抗BRAF抑制劑的黑色素瘤治療找到了新途徑。

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