基因組合成，會成為下一次生物技術革命嗎？｜美柏研究

更新時間：2022-05-03 14:31:05 所屬欄目：基因組 作者：吳佩韋

在21世紀元年，時任美國總統柯林頓在白宮正式宣布，人類基因組計劃已經完成，這一歷史性成就開啟了生命科學和醫療健康領域的新紀元。而在今年初，7篇關于「酵母染色體設計合成」的文章一起登上了國際頂級學術期刊《科學》的封面，正式標志著人類從「讀取生命」到「再造生命」又邁進了一大步。以CRISPR為代表的基因編輯技術蓬勃發展、大放異彩，誕生了一系列嶄新成果，例如CAR-T免疫療法、基因療法、異體器官移植等等。從讀取到編輯，再到編寫，展望下一個十年，基因設計與合成會不會是下一個關鍵性突破呢？

「讀取」生命 - 人類基因組計劃和飛速發展的測序技術

全基因組測序，現在已經成為一種較為成熟的技術手段，但在三十年之前，這幾乎是不可能完成的任務。人類基因組包含人類生命幾乎全部的遺傳信息，「讀取」生命是當時科學家們的終極夢想。面對這一挑戰，人類基因組計劃于1990年應運而生，匯聚了來自6個國家超過2000名科學家，耗資30億美元。終于在十年之后，完成了人類基因組草圖。

2015年，當時參與這一計劃的三位頂尖科學家在《自然》雜志上撰文，回顧了人類基因組計劃所取得的成就，總結了其中的經驗教訓。其中重要的一點就是優先發展技術，也正是由于技術的發展，測序成本已經從科研等級，降到醫療等級，最近幾年甚至快速降低到個人消費等級。人類基因組計劃所採用的第一代測序技術目前已基本沒有技術障礙，近幾年一大批或大或小的測序公司幾乎把面向醫療和科研實驗室的市場瓜分完畢，已經從技術競爭轉變為服務和成本競爭，甚至要依靠地推和各種「小恩小惠」。

與此同時，第二代測序也趨于成熟，以Illumina和Roche 454技術為代表，包括華大基因在內的各大公司正在展示激烈的市場競爭。值得一提的是，國內基因組測序公司有較為明顯的成本和速度優勢，目前正在加快打入國際市場特別是美國市場。另外，單細胞測序異軍突起并快速發展，在腫瘤細胞檢測、個性化醫療、生殖健康等方向展示出巨大的潛力，被稱為精準醫療的「入場券」。

測序巨頭Illumina已經發力，CAR-T治療巨頭Juno也收購了由George

Church創立的Abvitro單細胞測序平臺，哈佛大學終身教授謝曉亮發明的MALBAC技術也已經在臨床上得到了應用。目前，國內一批測序公司也紛紛成立，重點發力單細胞測序與精準醫療相結合。面對個人消費級市場，WeGene等公司已經退出針對消費者的遺傳信息解讀服務，價格在1萬人民幣以內，標志著測序成本的進一步下降。

▲1994年到2006年基因測序實驗室的變化

從「編輯」到「編寫」- 生物醫學研究的新時代

如果問過去5年里面最火的生物技術，那肯定非基因編輯技術莫屬了。如果還不知道什么是CRISPR，那你真是在生物科技圈里out了。以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術蓬勃發展，一經問世便大放異彩，甚至被稱為「上帝之手」，標志著人類開始按照自己的意愿進行生命體的改造和編輯。

值得注意的是，其中重要的里程碑，來自Feng Zhang（張鋒） 和George Church成功在細胞內利用CRISPR進行基因編輯的文章發表于2013年，也就是說4年的時間里面就誕生了一大批的技術成果和上市公司，足見這一技術的革命性意義和發展速度之快。

▲張鋒教授

傳統的基因編輯技術ZFN和TALEN也碩果累累，特別是法國公司Celletics利用TALEN技術搞了一個大新聞，他們將基因編輯和CAR-T技術相結合，成功拯救了身患白血病的一歲小姑娘Layla的生命。這一重大消息促成了Celletics在美國上市，IPO成功募集超過2億美元，最近動作頻頻，已經開始挑戰諾華、Juno、Kite等CAR-T行業領頭羊的地位。CAR-T和基因編輯的強強聯手，很可能成為阻擊癌癥的關鍵療法。

畢業于哈佛George Church實驗室的中國科學家楊璐菡致力于將基因編輯技術和異體器官移植相結合，在美國創立了eGenesis及其國內姊妹公司啟函生物，通過改造豬的基因組來實現利用豬的器官進行器官移植，目前已經實現了豬胚胎細胞內的單個基因編輯，正在加速進行技術研發和應用。

▲楊璐菡博士

目前基因編輯基礎原理已經取得突破，但具體應用仍然存在較高的技術壁壘，其應用前景明顯且無限廣闊。一家公司能否成功關鍵在于有沒有掌握核心技術和智慧財產權，研發團隊靠不靠譜。在今年初，張鋒所創立的Editas贏得了關鍵的CRISPR/Cas9基因編輯專利所屬權，當天股價大漲30%，足見市場對技術的看中。

與此同時，另外一批科學家在思考另外一個問題，如果把生命比作一本書，人類從最初的「讀書」，到現在火熱的「編輯」，能否開始「編寫」這本由基因信息寫成的生命之書？已經有人雄心勃勃地開展這一計劃了。

2010年，美國科學家Craig Venter首次人工化學合成了原核生物的全基因組，并成功導入了宿主細菌，使其具有和原細胞相同的生物活性。2017年初，來自4個國家的合作團隊一起發表共7篇文章，報導了人工化學合成并導入的真核酵母染色體（Sc2.0），標志著人類向「編寫」生命邁進了一大步。這些報導登上了國際頂級學術期刊《科學》的封面，其中有4篇來自中國的研究團隊，成功刷屏。

▲自左至右依次為：李炳志、戴俊彪、楊煥明、元英進、沈玥

同時，科學家們已經提出了第二個人類基因組計劃 – Human Genome Write，領導者是美國科學院院士、Sc2.0先驅Jef Boeke和合成生物學領域的大牛George Church，目標是設計合成并改造人類基因組，解決困擾人類的健康、能源、環境等各方面問題。這一嶄新領域正處在萌芽階段，甚至還帶有一點神秘色彩。

▲從基因組編輯到生命合成

基因組合成，會成為下一次生物技術革命嗎？

你能想像用蜘蛛絲做衣服嗎？蜘蛛絲是很常見的生物材料，強度與目前強度最高的碳纖維相似，但其韌性具有明顯優勢，更是遠遠優于鋼絲。怎么獲取大量能用做工業生產的蜘蛛絲呢？難不成要養上萬只蜘蛛？來自美國加州的一家科技公司Bolt Threads給了我們答案，他們「借用」蜘蛛的DNA信息，然后在酵母中完成基因組的設計和合成，最后用發酵來生產所需要的大量生物纖維。

▲Bolt Threads科學家通過發酵手段生產生物材料

這只是一個簡單的例子，實際上，生命體本身就是自然界中最復雜也是最高級的化學工廠，而所有的「機密」都存儲在基因組序列里面?，F在，測序技術已經成熟，獲取自然界基因組的大數據不是問題，如何利用這些DNA序列進行設計和合成才是我們現在面臨的一大挑戰，也是一大機遇。

2016年一年之內，像Bolt Threads這樣的公司就募集了超過10億美元的投資，眾多科技公司正在通過改造基因組的方式生產一大批生物材料和化合物，包括疫苗、抗體、各種藥物甚至是維生素等營養物質。

來自加州灣區的Zymergen將機器學習和基因組數據結合起來，重新設計改造微生物的基因組，之后將改造的微生物用于生產藥物等現有工業流程，去年剛剛獲得了1.3億美元的B輪融資，領投者就是大名鼎鼎的日本軟銀集團。

▲Zymergen機器人手指在挑選微生物群落

來自紐約的Lodo Therapeutics 提取土壤中微生物的基因組信息，在酵母中做基因組合成，進而用生物發酵的辦法發現并生產新的抗生素等藥物。去年Lodo剛剛完成了1700萬美元的A輪融資，領頭者是比爾及梅琳達·蓋茨基金會。

基因組設計與合成展現出強大靈活性和功能性，這是基因編輯技術無法比擬的。大數據和計算生物學的支撐下，這一方向正在蓬勃發展，隨時可能成為跳出水面的下一條大魚。

（圖片來自網絡）

參考資料：

Gibson, D.G. et al., 2010. Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome. Science (New York, N.Y.), 329(5987), pp.52–56.

Cong, L. et al., 2013. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science (New York, N.Y.), 339(6121), pp.819–823.

Kosuri, S. & Church, G.M., 2014. Large-scale de novo DNA synthesis: technologies and applications. Nature Methods, 11(5), pp.499–507.

Green, E.D., Watson, J.D. & Collins, F.S., 2015. Human Genome Project: Twenty-five years of big biology. Nature, 526(7571), pp.29–31.

Richardson, S.M. et al., 2017. Design of a synthetic yeast genome. Science (New York, N.Y.), 355(6329), pp.1040–1044.

本期作者：趙毓

本科畢業于清華大學生命學院，現在紐約大學醫學院攻讀博士學位，師從美國科學院院士、合成生物學領導者之一Jef Boeke教授。作為一名科研領域中的「工程師」，對生物技術在醫療健康和工業界的應用有豐富的經驗和濃厚的興趣，爭做生命醫學技術前沿的「弄潮兒」?，F擔任美柏醫健研究員。

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