把合成DNA的目標設的遠大些？對人類基因下手怎樣

更新時間：2022-05-04 11:52:02 所屬欄目：基因組 作者：張康宏

2015年7月,100位遺傳學家在紐約基因組中心匯聚一堂,圍繞酵母展開討論。包含1200萬鹼基對的釀酒酵母基因,是目前為止科學家成功合成產生的最長基因組。Autodesk軟體公司Bio/Nano研究組的研究員安德魯·何塞爾(Andrew

Hessel)獲邀在會議上發言。臺下觀眾問他接下來會是何種有機體被合成?！肝覀冊趶氖率澜缟献顝碗s的遺傳工程?！购稳麪栒f,「為什么不把目標設的更遠大些?對人類基因下手?！?/p>

大膽的發言引起與會人員的討論。不久之后,何塞爾聯系到哈佛大學著名遺傳學家喬治·丘奇(George Church),試探他對所謂「人類基因組計劃2.0」的興趣?！冈谖铱磥磉@是顯而易見的,」何塞爾回憶道,「如果我們能夠讀取和分析人類基因組,那我們也應該能夠編寫它?！?/p>

一年后,何塞爾的愿景成真。2016年5月,多位科學家、律師和政府代表聚集在哈佛大學,商議「人類基因組編寫計劃」(HGP-Write),這一計劃旨在實現從化學成分合成人類的整個基因組,并讓它們在活細胞中獲得功能。此前科學家已經開展了規模宏大的「人類基因組計劃」(HGP),耗資30億美元的HGP計劃希望能夠測定人類染色體中所包含的核苷酸序列,繪制人類基因組圖譜,最終達到破譯遺傳密碼的目的。截止到2005年,人類基因組計劃的測序工作已經基本完成(92%)。此番新的HGP-Write計劃將在之前研究的基礎上展開。

丘奇是哈佛研討會的主要倡導人之一,丘奇實驗室正在進行大腸桿菌基因組450萬鹼基對的合成工作。另一位倡導人是遺傳學家杰夫·伯克(Jef Boeke),他曾領導紐約大學團隊歷時七年成功合成釀酒酵母染色體?！肝蚁胛覀兌家庾R到我們兩人在這兩個基因組上已經做得足夠好了,我們應該向更大的目標進發?！骨鹌嬲f。

會后發表的科學論文正式提出研討會的建議:大力發展DNA合成技術,讓人工生產基因變得更容易、更快速和更便宜。目前,我們可以合成包含200個鹼基對的短鏈DNA,但自然基因上的鹼基對平均可達數千個。而且當下的基因合成手段也有過于低效和耗資高昂的缺點。在生物科學中,DNA合成是一切實驗的基礎。癌癥研究和疫苗開發都有賴于此。所以,盡管當前的手段笨重無比,但科學家們別無選擇。

人類基因組的30億鹼基對被視為項目的終極目標,它像巨大的獎賞吸引研究者向前奮進?？茖W家預期投入十年時間以及10億美元的資金來完全合成一個活細胞的DNA。HGP-Write計劃的研究成果或將對現實世界帶來廣泛而真切的影響。不過在目前,合成生物學的技術進步仍是最要緊的事。值得一提的是,五月份的研討會也收到了一些冷淡回應。主辦方出于保密的考慮拒絕了新聞界參加,少數被邀請參加活動的科學家因此拒絕出席。

此外還有更大的問題:人工生產的基因組在倫理上引發的基因專利問題。在CRISPR基因編輯技術問世之初,一些涉及基因優化和無親嬰兒的擔憂便隨之產生。美國國立衛生研究院院長弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)承認,「從DNA讀取到DNA編輯是一個自然的步幅」。不過他也提出警告,「任何對真實世界有影響的項目都需要從不同角度進行廣泛討論,最重要的是需要普通大眾的參與?！?/p>

實驗室之外的實際應用尚且遙不可及,甚至有可能人類基因組的合成在最后被證明根本不可行。在任何情況下,項目的成果都不會「像新生兒那樣令人興奮或感令人回味」,何塞爾說?！笗笏劦降囊恍┦虑槭只奶?讓人想要趕快結束這一場科技泡沫?！?/p>

HGP-Write的中心目標是改進合成技術,使編寫更長的遺傳物質鏈變得更容易。當前的技術使用軟體設計DNA鏈的布局,然后實驗室機器根據這些模版完成合成和裝配。這一笨重的過程限制研究人員只能制造短鏈DNA。何塞爾看到增強版軟體更精確設計基因組的潛力,以及利用酶來構建DNA的新手段所帶來的便利?！溉绻覀兡軌驅崿F這一點,在數小時內完成大型基因組的編寫將成為可能?！顾f。

更小的動植物基因組的合成也可作為研究的附帶成果產生。其中一個主要的科學益處是用于藥物測試的活細胞系的產生。全基因組的合成也可幫助降低基因編輯的成本。相對于CRISPR的單獨編輯,生成一個完整的基因組允許一次性進行成千上萬的編輯。丘奇舉例提到基因組經過編輯可獲得多重病毒抗性的潛力。

以上只是HGP-Write的「副產品」。何塞爾認為:該計劃的真正目的是推動技術進步,并帶來更長遠的利益?！赣捎谒羞@些(合成)技術呈指數級增長,我們應該繼續推動改進,而不是滿足于當下?！骨鹌嬲f。未來20年,人類有可能將合成人類基因組的成本降低至10萬美元。十年前人們對這一操作的估價還高達120億美元。

在接下來的幾個月里,科學家將嘗試落實HGP-Write。當然具體情況還取決于資金。Autodesk公司已承諾出資25萬美元,而組織方希望能夠在2017年年底之前籌得1000萬美元。同時,他們還將擴大HGP-Write對話?！肝蚁ＭM可能地開放和透明,」何塞爾說,「并保持對這種強大通用技術的興趣,如此使我們可以專注于生命機制本身。我們需要把它了解透徹?！?/p>

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